Årsakene til kreft i spiserøret kan være flere.
Utvikling av plateepitelkarsinom i spiserøret er knyttet til alkohol og tobakk, mens adenokarsinom i spiserøret er knyttet til mye syre og overvekt.
Adenokarsinom oppstår der syren har irritert slimhinnen og det oppstår endringer. Dette skjer fordi magesekkens innhold lekker opp i spiserøret på grunn av en svakhet i lukkefunksjonen mellom magesekk og spiserør. Dette igjen fører til sure oppstøt og halsbrann (refluks). Miljøet blir surere og slimhinnen nederst i spiserøret blir mer irritert og cellene her endrer karakter. Da oppstår det som kalles en Barrets slimhinne.