Stamcelletransplantasjon hos barn

Allogen stamcelletransplantasjon er en behandlingsform  ved sykdommer i blod og benmarg. Allogen betyr at en overfører stamceller fra et annet individ. Før en transplantasjon gis en forbehandling. Benmargsutryddende (myeloablativ) forbehandling har til hensikt å utrydde pasientens egen benmarg, for å drepe kreftceller og lage plass til ny benmarg. Samtidig hemmes pasientens immunforsvar (immunologisk effekt mot gjenværende leukemiceller), slik at faren for avstøting av de fremmede stamcellene reduseres. Blodproduserende stamceller overføres fra et individ som vanligvis er vevstypeidentisk, men forøvrig genetisk forskjellig fra pasienten.

Pasienten må ikke ha alvorlig kompliserende sykdom, og det må foreligge en egnet giver. Dersom man kan velge mellom flere givere foretrekkes vanligvis donor av samme kjønn som pasienten.

Behandlingen kan helbrede ellers uhelbredelige blodsykdommer.

Transplantasjon av stamceller med benmargsutryddende forbehandling gjøres ved:

  • Akutt lymfatisk leukemi (ALL
    • Ved første remisjon ved enkelte høyrisikokriterier
    • I andre remisjon etter tidlige tilbakefall i benmarg (det vil si innen 6 måneder etter avsluttet cellegiftbehandling).
  • Akutt myelogen leukemi (AML
    • I første remisjon ved høyrisikofaktorer
    • I eventuelt andre remisjon
  • Kronisk myelogen leukemi (KML) og juvenil myelomonocytt-leukemi
    • Snarest mulig etter diagnose
Les mer...

Donor

Helst ønsker man å bruke familiedonor, og for tiden kan familiegiver med inntil ett ikke-identisk (uforlikelig) humant leukocyttantigen (HLA) brukes.

Dersom pasienten ikke har familiegiver, vil man vurdere om en ubeslektet giver med identisk vevstype kan brukes. Stamcelletransplantasjon for leukemi med benmarg fra HLA-identiske, ubeslektede givere gir nesten like gode resultater som ved bruk av stamceller fra familiegivere. Ubeslektede givere vil til tross for likhet ved undersøkelser likevel kunne ha små forskjeller i sine HLA-molekyler, som er av betydning for transplantat-mot-vert-sykdom og forkastelsesreaksjoner. Ved ubeslektede givere gjøres derfor en utvidet (genomisk) vevstyping.

Dersom man ikke finner giver til pasienten kan det en sjelden gang være aktuelt å lete etter navlestrengsblod som stamcellekilde.

Høsting av benmarg

Ved bruk av stamceller fra benmarg får giver full narkose og legges i mageleie. Benmarg suges ut ved gjentatte nålestikk gjennom hoftekammen. Benmargsmaterialet med stamcellene overføres til blodposer tilsatt heparin (blodfortynnende medikament), slik at koagulering (blodlevring)unngås.

Vevstyping

Så snart indikasjon er klar og leukemien er i tilbakegang, gjøres humant leukocyttantigen-typing og ABO-typing av barnet, foreldre og eventuelt søsken. En sjelden gang er typing av andre slektninger aktuelt. Dersom aktuell familegiver finnes, må barnet og giver types på nytt og giver utredes. Dette må skje minst 3 uker før planlagt stamcelletransplantasjon.

Dersom man ikke har egnet familegiver, og det er indikasjon for å bruke ubeslektet giver, må anmodning av søk etter giver sendes Institutt for transplantasjonsimmunologi, Rikshospitalet. Søknaden må sendes via Barneklinikken, Rikshospitalet. Samtidig må prøver for retyping av pasienten sendes.

Utredning av donor

Familiegiver skal medisinsk utredes med:

  • sykehistorie 
  • vanlig medisinsk status
  • blodprøver
  • røntgen av lungene
  • EKG 

Giver må informeres om forstående prosedyre så langt som mulig. Søskengiver bør henvises Barne- og ungdomspsykiatrisk seksjon.

Pasientforberedelser

Barnet utredes vanligvis ved regional barneavdeling.

Retyping av barnet og giveren skal være utført og besvart ok.

Barnet skal være fri for infeksjon.

Barnet og familien skal være informert om prosedyre og prognose. Familien bør henvises til Barneklinikken for informasjonssamtale før transplansplantasjonen.

Søknad om transplantasjon rettes til benmargstransplantasjonsgruppen på Barneklinikken, Rikshospitalet HF.

Intravenøs tilgang

Barnet skal ha et sentralt venekateter.

Behandling med blodprodukter

Alle blodprodukter som gis i tidsrommet fra 1 måned før transplantasjonen til 12 måneder etter, må være bestrålt for å hindre at eventuelt medfølgende T-lymfocytter slår seg ned og formerer seg hos den immunsuppimerte pasienten, med transplantat-mot-vert-sykdom som resultat. Bestråling er nødvendig til tross for at man alltid bruker blodprodukter fri for hvite blodceller.

Infeksjonsforebyggende behandling

Det gis infeksjonsforebyggende behandling med antibiotika, antivirusmiddel og behandling mot soppinfeksjon.

Forebyggende behandling mot transplantat-mot-vert-sykdom

Ciklosporin og metotreksat gis rutinemessig som forebyggende behandling mot akutt og kronisk transplantat-mot-vert-sykdom.

Nedfrysning av sæd/eggstokkvev

Det er viktig å tilby gutter etter puberteten nedfrysning av sæd hvis det er praktisk mulig, før cellegiftbehandling av en alvorlig sykdom. Det er realistisk å regne med at pasienten etter transplantasjon vil bli steril.

Nedfrysing av eggstokkvev fra store jenter er under utprøving, men tilbys ennå ikke som rutine.

Gjennomføring

Benmargsutryddende forbehandling

Ved ondartede blodsykdommer vil man i løpet av de siste 8 døgn før transplantasjonen vanligvis få høydosebehandling med kombinasjonen busulfan i 4 dager og deretter cyklofosfamid i 2 dager. Ved akutt lymfatisk leukemi gis helkroppsbestråling i stedet for busulfan til barn eldre enn 4–5 år.

Forebygging av betennelse i blæreslimhinne

Nedbrytelsen av cyklofosfamid lager sår i slimhinnen i blæren, og disse sårene kan blø. Dette kan forebygges.

  • Rikelig væsketilførsel starter før første dose busulfan (eller cyklofosfamid ved helkroppsbestråling). Væsken gis kontinuerlig intravenøst med samtidig måling av vannlatning. Væskebehandlingen stoppes cirka 20 timer etter siste infusjon med cyklofosfamid.
  • Mesna gis forebyggende for å beskytte urinveiene i forbindelse med tilførsel av cyklofosfamid.

Kvalmeforebyggende og -behandling

Kvalmeforebyggende medikamenter gis før behandling med cellegift.

Tilførsel av stamceller

Stamcellene tilføres mottageren ved intravenøs infusjon, som ved en vanlig blodoverføring. 

I løpet av 2–4 uker vil granulocytter begynne å vise seg i pasientens perifere blod. Effektiv blodplateproduksjon kommer som regel i gang noe senere. 

Ved ikke-identisk blodtype (ABO-uforlik) mellom giver og mottaker kan det oppstå alvorlig nedbrytning av røde blodceller (hemolyse). For å forhindre dette er det aktuelt å fjerne røde blodceller fra transplantatet og/eller antistoffer fra pasienten og/eller transplantatet.

Oppfølging

I de første ukene etter stamcelletransplantasjonen står barnet i stor fare for å få infeksjoner, særlig bakterielle. Barnet oppholder seg i beskyttenede isolat med overtrykksventilasjon senest fra transplantasjonensdagen. Streng isolasjon kan oppheves når granulocytter er stabilt (over 1,0). I den periode barnet er isolert, følger både barnet/foreldrene og helsepersonell egne rutiner for å redusere infeksjonsfaren. Foreldrene er inne på dagtid. Barnet sover helst alene på isolatet.

Enkelte rutiner gjøres daglig i påvente av at den nye benmargen skal begynne å fungere. Hensikten med å følge rutinene er å forebygge komplikasjoner og sikre at eventuelle komplikasjoner oppdages tidlig.

Ved komplikasjoner er det viktig at behandlingen raskt kan settes i gang.

Daglige rutiner er blodprøver, måling av temperatur/puls/blodtrykk, vekt, væskebalanse og urinprøver.

Blodoverføring av blodplater og røde blodceller

Blodoverføring av blodplater og hemoglobin er nødvendig i flere uker etter transplantasjonen, for å holde platetall og Hb på et forsvarlig nivå.

Ikke-identisk ABO-blodtype

Ved stamcelletransplantasjon med giver med ikke-identisk ABO-blodtype, gis etter transplantasjonen røde blodceller av type O inntil barnet har skiftet til donors blodtype.

Ernæring

Cellegiftbehandlingen forårsaker kvalme og oppkast. Medikamenter kan også påvirke smaken og nedsette appetitten i dager og uker. De fleste barn får i tillegg såre slimhinner i munnen med tildels betydelige smerter etter den kraftige cellegiftbehandlingen.

Barnets ernæringsstatus overvåkes og behovet for sondeernæring og ernæring gjennom blodet (total parenteral ernæring) vurderes individuelt. Nesten alle barn trenger sondeernæring og ernæring via blodet en periode etter forbehandlingen og i perioden hvor benmargsfunksjonen er kraftig nedsatt (aplasifasen).

Såre slimhinner

Såre slimhinner i munn, tarmslimhinne og andre slimhinner oppstår ofte samtidig med at blodverdiene er på sitt laveste. Det er individuelt hvor sår man blir i munnen. Såre slimhinner i munnen er ikke bare en inngangsport for bakterier, men er også smertefullt. Det gjøres forbyggende munnstell under hele behandlingen. Smertene såre slimhinner medfører behandles med smertestillende medikamenter.

Ved såre slimhinner i endetarmen smøres barnet godt. Ved avføring kan det være lurt å bruke mykt toalettpapir med jordnøttolje på og smøre godt nedentil etter hvert dobesøk. Grønnsåpebad virker lindrende.

Diaré

Barn som har fått kraftig cellegiftbehandling og/eller total kroppsbestråling får som regel diaré. Dette skyldes at behandlingen gir skade av tarmslimhinnen, som er forbigående. Denne diaréen kan forventes å vare under og i flere uker etter gitt behandling.

Transplantat-mot-vert-sykdom kan også gi kraftig diaré. Denne diaréen kan eventuelt komme 2 uker etter transplantasjonen, omtrent når man kan forvente at kroppen aksepterer transplantatet, men også senere i forløpet.

Kraftig og bredspektret antibiotikabehandling i perioden hvor benmargsfunksjonen er betydelig nedsatt, vil kunne gi endringer i tarmfloraen med diaré. Barnet er også utsatt for smitte fra næringsmidler inntatt peroralt.

Ernæringstilstanden kan som regel kontrolleres ved at barnet får sondeernæring og ernæring via blodet, med tilskudd av væske, elektrolytter og proteiner.

Komplikasjoner

Man må alltid regne med alvorlige komplikasjoner etter transplantasjonen.

Infeksjoner

På grunn av de stor dosene med busulfan og cyklofosfamid får barnet en betydelig immundefekt og lavt antall hvite blodceller (granulocytter) i løpet av få dager. Både den forebyggende behandlingen mot transplantat-mot-vert-sykdom, og eventuell transplantat-mot-vert-sykdom som trenger behandling med steroider eller andre immundempende medikamenter, øker immundefekten. Selv etter at barnet har fått tilstrekkelig granulocytter, er infeksjonsforsvaret fortsatt svekket, med betydelig fare for infeksjoner.

Ved alvorlig lavt antall granulocytter i blodet vil de vanlige infeksjonstegnene ofte mangle, fordi barnet ikke danner puss. I aplasifasen dreier det seg nesten alltid primært om bakterielle infeksjoner, som raskt kan bli meget alvorlige. Eneste infeksjonstegn er ofte feber, som derfor må tas meget alvorlig hos denne type pasienter.

Blir barnet feberfri av behandlingen bør behandlingen fortsette til granulocyttallet er stigende og CRP er negativ.

Mikrober som kan gi livstruende opportunistiske infeksjoner i denne perioden er cytomegalovirus (CMV), sopp (candida og aspergillius), pneumocystis jiroveci og ulike bakterier.

Soppinfeksjon

Hos barn som i fasen hvor benmargsfunksjonen er betydelig nedsatt (aplastisk fase) har fått antibiotika i 5–7 døgn uten å bli feberfri, eller som får ny temperaturstigning tross adekvat antibiotikabehandling, må man anta at det foreligger en utbredt soppinfeksjon, særlig dersom annen infeksjon ikke kan påvises.

Lungebetennelse/pustebesvær

Fortetninger på lungene skyldes oftest enten bakterie- eller soppinfeksjon. Det er viktig å være oppmerksom på at barn uten granulocytter sjelden utvikler tydelige fortetninger. Røntgen av lungene viser oftest ingen funn i fasen hvor benmargsfunksjonen er betydelig nedsatt. Fortetninger kan bli synlige når granulocyttproduksjonen kommer igang igjen og det ses forverring på røntgen til tross for at barnet får adekvat behandling og tilstanden bedrer seg klinisk. Det er derfor viktig med nøyaktig klinisk observasjon.

Interstitiell lungebetennelse

Interstitiell lungebetennelse er en betennelse i lungevev med tallrike små utbredte infeksjonsområder. Tilstanden er en fryktet komplikasjon hos stamcelletransplanterte pasienter. Interstitiell lungebetennelse kan oppstå både før og i mange måneder etter at de tilførte stamcellene har etablert seg i benmargen. Dødligheten er høy. Tilstanden kan blant annet skyldes infeksjoner som er tilgjengelige for behandling, som for eksempel cytomegaloinfeksjon (virus) og pneumocytis jerovecii (sopp).

Det er meget viktig å komme raskt i gang med riktig behandling. Pasienter med interstitiell lungebetennelse kan raskt bli respiratortrengende og pasientens tilstand må følges nøye med måling av oksygenmetning (pulsoksymeter) og måling av oksygen, karbondioksid og surhetsgrad i arterielt blod. 

Cytomegaloinfeksjon

Cytomegaloinfeksjon (CMV) er ikke uvanlig etter allogen stamcelletransplantasjon og skyldes oftest nye virusutbrudd (reaktivering) hos pasienter som har en latent virusinfeksjon. Akutt transplantat-mot-vert-sykdom og behandling av denne øker risikoen.

Infeksjonen kan vise seg via lave antall blodplater og lave antall hvite blodceller, uforklart feber, eventuelt leverbetennelse eller mage-tarmsymptomer til livstruende betennelse i lungevev.

CMV-pneumonitt oppstår typisk 40–60 dager etter transplantasjon, men forekommer også senere i forløpet. Frykten for CMV-pneumonitt er en av årsakene til at man bruker blodprodukter som er filtrert for hvite blodceller ved allogen stamcelletransplantasjon.

Ved påvist CMV-infeksjon (positiv pp65 eller CMV-PCR) gis vanligvis antivirusbehandling (ganciclovir).

Infeksjoner

Akutt transplantat-mot-vert-sykdom

Transplantat-mot-vert-sykdom, er en tilstand T-lymfocytter fra giver angriper celler og vev hos barnet.

Benmargssvikt

Benmargssvikt vil si vedvarende anemi (lavt antall røde blodceller), lavt antall hvite blodceller og lavt antall blodplater. Årsaker til benmargssvikt kan være:

  • avstøting av benmarg
  • sen etablering av tilførte stamceller i benmargen (slik at produksjon av nye blodceller ikke kommer igang)
  • infeksjon (blant annet cytomegaloinfeksjon)
  • medikamenter som påvirker benmargen 
  • transplantat-mot-vert-sykdom

Megakaryocyttfunksjonen gjenopprettes ofte sist etter stamcelletranplantasjon. Lavt antall blodplater kan også skyldes økt forbruk på grunn av for eksempel infeksjon, transplantat-mot-vert-sykdom og andre immunologiske prosesser.

I tilegg til sviktende benmargfunksjon kan anemi skyldes blødninger og/eller nedbrytning av røde blodceller. Ved ikke-identisk ABO-blodtype ses av og til betydelig forsinkelse av tilstrekkelig dannelse av røde blodceller (opptil over et år).

Langvarig nedsatt matlyst

Nedsatt matlyst (anoreksi) kan blant annet skyldes infeksjon, transplantat-mot-vert-sykdom, leverforstyrrelser eller medikamenter. Dersom barnet i tillegg har svelgbesvær må man vurdere eventuell spiserørsbetennelse, betennelse i magesekken eller magesår. Ernæring gitt gjennom blodet kan i seg selv gi anoreksi hos enkelte barn.

Blærebetennelse

Blærebetennelse (hemorragisk cystitt) skyldes først og fremst høye doser av cyklofosfamid, men trolig spiller også de høye busulfandosene er rolle. Til tross for forebyggende behandling med rikelig væsketilførsel og mesna, som virker beskyttende på nyre/urinveier ved cellegiftbehandling, får endel barn allikevel blod i urinen, smertefull og hyppig vannlatning. Symptomene kommer som regel under eller i løpet av de første dagene etter cyklofosfamidinfusjon. Enkelte barn kan utvikle blærebetennelse senere i forløpet, muligens som en manifestasjon av transplantat-mot-vert-sykdom, men også som en følge av virusinfeksjon.

Behandlingen er å fortsette eller gjenoppta rikelig væsketilførsel/måling av vannlatning. Eventuelt gis smertestillende medikamenter.

Venookklusiv leversykdom

Denne tilstanden skyldes cellegiftbehandling og/eller helkroppsbestråling. Det foreligger hindring av blodsirkulasjonen i venesystemet i leveren på grunn av ødelagte blodkar. Tilstanden er sjelden, og ses som regel 3–4 uker etter transplantasjonen.

Økning av enzymet transaminase på transplantasjonstidspunktet er assosiert med økt risiko for venookklusiv leversykdom. Første tegn er ofte langsom vektøkning/væskeansamling og økt behov for tilførsel av blodplater. Barnet kan ha buksmerter, særlig i øverste del av buken (epigastriet og høyre hypokondrium), økende leverstørrelse med øm lever, bilirubin- og transaminasestigning. Det kan tilkomme ascites med vektøkning, eventuelt mental svikt og koagulasjonsforstyrrelser.

Behandlingen er ekspektativ og symptomatisk. Væskerestriksjon anbefales. Barnet må observeres nøye, med overvåking av væske- og elektrolyttbalanse.

Trombotisk mikroangiopati

Denne tilstanden forekommer svært sjelden, men det er en potensielt alvorlig komplikasjon. Hvorfor tilstanden oppstår er bare delvis avklart, men skader på innsiden av blodårene står sentralt og har trolig sammenheng med ciklosporinbruk. Det forekommer flere undergrupper.

Symptomer er alvorlig nedbrytning av røde blodceller, nyresvikt, lavt antall blodplater, eventuelt nevrologiske symptomer på grunn av redusert sirkulasjon i de minste blodårene.

Nytten av behandlingstiltak er omdiskutert. Man har oftest skiftet ut ciklosporin med andre immundempende medikamenter. Plasmautskiftning (det vil si at en stor mengde av blodet i kroppen skiftes ut) er aktuelt å prøve.

Andre sjeldne komplikasjoner

Kontrollopplegg

Pasientene utskrives vanligvis til regional barneavdeling. Etter hjemsendelse derfra følges de tett poliklinisk.

Rutinekontroller ved Rikshospitalet avtales vanligvis 3 og 6 måneder etter transplantasjonen og deretter årlig.